在治疗上述罕见疾病的反

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淀粉样蛋白沉积（图 1）。4b）。 Givosiran 是美国 FDA 批准的第二个 siRNA，用于治疗急性肝卟啉症59。这种罕见疾病是由血浆氨基乙酰丙酸 (ALA) 和胆色素原 (PBG) 水平升高引起的，这两种物质都是血红素生物合成途径的中间体60。Givosiran靶向ALA合酶1（ALAS1），这是产生ALA和PBG所需的关键酶，从而抑制它们的表达并使血红素生物合成恢复到正常水平（图4c ））。Givosiran 通过附着在其过客链 3ʹ 端的三价 N-乙酰半


乳糖胺 (GalNAc) 缀合物进行递送。这意味着 givosiran 可以通过皮下应国家电子邮件列表用进行递送，并通过其 GalNAc 缀合物61靶向肝细胞特异性脱唾液酸糖蛋白受体。由于这种方法在将 siRNA 递送至肝脏方面非常有效，因此目前大多数肝脏靶向 siRNA 都使用类似的方法进行递送。 Inclisiran于2021年获得美国FDA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症或

混合性血脂异常62。因此，与其他旨义寡核苷酸或 siRNA 药物不同，inclisiran 是专门为治疗广泛的患者群体而开发的。该 siRNA 还使用 GalNAc 缀合物介导其递送并抑制肝脏中 PCSK9 mRNA 的翻译。由于 PCSK9 诱导低密度脂蛋白 (LDL) 受体63的内吞作用和降解，因此 inclisiran 治疗可直接降低血液中的 LDL 胆固醇（图4d ））。inclisiran 最重要的